研究发现：某些 HIV 感染者能在停药后控制病毒长达 25 年之久 ...

在法国的 VISCONTI 队列中，研究者发现超过三分之一的停药后控制者（PTC）携带 HLA-B∗35 基因。这个基因通常被认为是负面预后基因，因此其存在让人意外。

更令人惊讶的是，HLA-B∗35:03 亚型在 PTC 中的比例比一般法国人群高出 3.8 倍，且在自然控制者（HICs）中几乎没有发现。这一发现暗示，HLA-B∗35 并未妨碍这些人在停药后的控毒能力，反而可能在这一过程中发挥了积极作用。进一步的研究表明，携带 HLA-B∗35 的 PTC，其 CD4+ T 细胞数量和病毒载量等临床指标与其他携带不同 HLA 基因的控制者没有显著差异。相反，经典的“保护性”基因 HLA-B∗57 和 HLA-B∗27 在这些 PTC 中的分布频率反而较低。这些结果明确区分了治疗后控制（PTC）和自然控制（HIC）在免疫机制上的不同，也挑战了“只有携带保护性基因才能控制病毒”的传统观念。

“早诊早治效应”只是部分解释，研究进一步追踪了法国 PRIMO 队列中的数据，探讨确诊时间与治疗时机之间的关系。

研究发现，HLA-B∗35 携带者在 2002 年之前确诊的患者通常病毒载量较高、CD4 下降较快，因此较早开始抗逆转录病毒治疗（ART）。这种“早诊早治”的现象被认为对免疫系统的恢复至关重要，是实现停药后控制的关键因素之一。

然而，研究还发现，即便是在相同治疗时机下，HLA-B∗35 携带者的控毒效果更为突出。在 PRIMO 队列中，150 名在急性感染期接受 ART 并在数年后停药的患者中，HLA-B∗35 携带者更有可能保持病毒不可检测状态，且部分患者控制时间超过一年。这表明，HLA-B∗35 的作用并不仅仅依赖于治疗时机，可能自身就具备某种免疫调节的优势。关键遗传组合 Bw4TTC2 的发现，尽管 HLA-B∗35 本身不含 KIR3DL1 可识别的 Bw4 表位，研究发现大多数 PTC 同时携带其他带有 Bw4 表位的 HLA-B 等位基因。例如，在 VISCONTI 队列中，78% 的 PTC 携带至少一个带 Bw4 表位的 HLA-B 等位基因，而这一比例在 PRIMO 队列中为 42.5%。此外，携带 HLA-C∗06 等 C2 表位的 HLA-C 基因也在这些个体中更为常见，这些基因同样有助于 NK 细胞的活化。

通过分析，研究者发现了一个由四个关键遗传因素组成的组合，命名为 Bw4TTC2，包括：HLA-B∗35、另一个带 Bw4 表位的 HLA-B 基因、携带 HLA-C2 表位的 HLA-C 基因，以及影响 NK 细胞教育路径的 HLA-B −21T 等位基因。这个组合在 VISCONTI 队列中的频率为 33.3%，显著高于 PRIMO 队列的 7.9%。多变量分析进一步表明，只有同时具备 HLA-B∗35 和 Bw4TTC2 组合，才能显著提高停药后控制 HIV 的可能性，任何单一因素均无法达到同样效果。

NK 细胞结构与功能的显著差异，在 NK 细胞的基因型方面，VISCONTI 队列的研究显示，抑制型 KIR 基因配置（如 AA1）在 PTC 中几乎完全缺失，而激活型 KIR 配置（如 Bx）显著富集。尤其是 Bx32 亚型，全球仅有 0.25% 的人群携带，但在 PTC 中的出现率高达 15.8%，这一结果具有显著统计学意义。与 HLA 配体的精确匹配（例如 KIR3DL1 与 Bw4 的高亲和性结合）有助于 NK 细胞的教育和激活，从而提升其免疫反应能力。

在 NK 细胞的亚群组成方面，尽管 PTC 中 NK 细胞的总数量与对照组相似，但其亚群的分布均有所不同。

特别是，Cluster 1 亚群在 PTC 中显著富集，这一亚群具有 CD16⁺、CD56^dim、KIR3DL1/S1 高表达以及 CD57 标记，表明其具有更强的病毒杀伤能力。

在检测的 64 种 NK 表型中，4 种特定表型（如 b10、b26、b30、a17）在 PTC 中也显著富集，表现出“记忆性”和“预激活”特征。这项研究揭示，在 HIV 停药后仍能控制病毒的个体（PTCs）中，先天免疫系统——尤其是自然杀伤细胞（NK cells）及其遗传背景——可能起到了关键作用。这一发现有助于解释为何即使接受同样的早期治疗，不同人仍有不同结局。

最引人关注的是 HLA-B∗35 的“逆袭”。在未经治疗者中，它被视为不利因素；但在 PTCs 中，它往往与一系列激活型 NK 相关基因（如 Bw4、C2、KIR Bx）共同出现，反而构建出一个有利于控毒的免疫环境。这种“免疫组合拳”可能是实现治疗后控制的关键。

PTCs 的 NK 细胞还具备以下优势，激活型 KIR 受体比例高，反应灵敏；−21T/T 的 HLA-B 基因减少了干扰信号，有助于 NK 被充分“教育”；某些 NK 细胞亚群具备“记忆型”特征，对 HIV 能迅速识别和反应；抑制过度免疫激活的基因（如 HLA-A∗24 和 C∗06）也适当存在，可能帮助维持病毒的静默状态，减少反弹风险。

这表明，治疗后控制并非依赖某一个“万能基因”，而是多个免疫环节的协同结果。尤其是在未来探索 HIV 功能性治愈的路径中，NK 细胞可能将成为新的研究和干预重点。

注释：

PTC 指“停药后控制者”（Post-Treatment Controller），是指那些在停止抗逆转录病毒治疗后，仍能维持低病毒载量的 HIV 感染者。

HIC 是“自然控制者”（HIV-Infected Controller），他们从未接受治疗，但自身能自然抑制 HIV 复制。

VISCONTI 队列是“治疗中断后病毒－免疫学持续控制研究”（Viro-Immunologic Sustained CONtrol after Treatment Interruption），用于研究停药后仍能控制病毒的 HIV 感染者。

PRIMO 队列是“原发感染 HIV 队列”（Primary HIV Infection Cohort），包含大量急性感染个体，用于研究早期免疫机制。

HLA 是“人类白细胞抗原”（Human Leukocyte Antigen），是免疫系统识别自我与非我的关键基因系统。

KIR 是“杀伤细胞免疫球蛋白样受体”（Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor），存在于自然杀伤细胞上，决定其活性与免疫反应强度。

NK 细胞是“自然杀伤细胞”（Natural Killer cell），能主动杀死被病毒感染或癌变的细胞，是先天免疫系统的重要成员。

CD4 是“T 细胞表面的一种分化抗原”（Cluster of Differentiation 4），是 HIV 主要感染目标，也是衡量免疫功能的重要指标。

ART 是“抗逆转录病毒治疗”（Antiretroviral Therapy），通过多种药物联合抑制 HIV 复制，从而保护免疫系统。

VL   是“病毒载量”（Viral Load），表示血液中 HIV RNA 的含量，是衡量病毒复制活跃程度的关键指标。